Intervju s biologom Vadimom Gladyshevom o uzrocima starenja i izgledima za produljenje života
Laboratorij za sistemsku biologiju starenja otvoren je u N. N. Moskovsko sveučilište Belozersk 2017. godine financiralo stipendije vlade Ruske Federacije. Vodi ga diplomant Moskovskog državnog sveučilišta, profesor Medicinske škole s Harvarda Vadim Gladyshev. "Potkrovlje" ga je pitalo zašto ostarimo, što s tim raditi i što rade njegovi kolege u Rusiji i Sjedinjenim Državama.
Postoji dosta koncepata starenja. Pogledajmo prvo taj postupak na maloj, staničnoj razini. Kako biste definirali staru ćeliju?
- Sa mog stajališta, starenje je nakupljanje štetnih promjena s godinama. Ovo nije samo molekularno oštećenje, promjene mogu biti različite: može doći do prekomjerne ili nedovoljne količine neke komponente ili stanične neravnoteže ili nekih drugih promjena. Na primjer, u sastavu proteinskog kompleksa jedan je protein više nego što je potrebno, a drugi nije dovoljan. Te se promjene gomilaju s godinama. To se odnosi i na stanicu i na organizam, jer većina jednoćelijskih organizama stari kao i višećelijski organizmi, nema velike razlike. Ali u višećelijskom organizmu je teže, jer u njemu ostare različiti organi i različite stanice unutar organa i oni nekako međusobno djeluju. Različiti organi mogu stariti s različitim brzinama, različite stanice mogu stariti različitim stopama i svi utječu jedni na druge.
Postoji li neka granica po kojoj možete razlikovati stari kavez od starog?
- Ne, to je tako kontinuiran proces. Starenje zapravo započinje oplodnjom. Jaje je bilo oplođeno, nastao je novi organizam i odmah je počeo sazrijevati. Samo što postoji visoka smrtnost među embrionima, pa šteta još nije vidljiva na pozadini svega ostalog. To se zapravo očituje tek nakon devet godina, kod ljudi, kada smrtnost počinje rasti s godinama.
Možete li izdvojiti ključni uzrok starenja?
- To je problem. Nije jasno kako napraviti eksperiment koji bi odražavao prijelaz cijelog sustava u staro stanje, a ne nekih njegovih dijelova. Obično sudjeluju, na primjer, jedan gen ili organela i gledaju ih, pokušavajući razumjeti starenje. Ali to ne može u potpunosti odražavati sliku starenja čitavog organizma.
Promotivni video:
Znači, ne možemo uzeti niti jedan jedini faktor i nazvati ga uzrokom?
- Ne postoji glavni razlog starenja. Ne može u načelu postojati. Zamislite sljedeću situaciju: neki faktor je postao ograničavajući. Evo ga - glavni razlog starenja, zbog njega sve stari. Može se očekivati da će prirodni odabir oslabiti za sve ostale komponente. Recimo da postoji neki drugi protein koji djeluje vrlo dobro, ne razgrađuje se, a funkcionira cijeli život. I u njemu je nastala mutacija, postao je malo gori zbog ovoga. Ali to neće biti važno, to se neće eliminirati selekcijom, jer još jedan razlog starenja još uvijek ograničava. Tada se pojavila mutacija u drugom genu, u trećem … Sve će se postupno pogoršavati i pogoršati dok se ne sinkronizira s faktorom koji je bio glavni faktor u našem početku. Kao rezultat toga, opet će mnogi faktori djelovati zajedno na starenje, a neće postojati ni jedan glavni. Ali sinkronizacija neće biti savršena,a to se različito očituje kod različitih vrsta. Miševi, posebno laboratorijski, često umiru od određenih vrsta raka, a ljudi umiru od srčanih bolesti. To se događa jer sinkronizacija procesa izumiranja nije apsolutna, postoji različita predispozicija za bolesti povezane s dobi.
Koliko je nedvosmisleno povezano starenje stanica i starenje organizma? Pretpostavimo da imamo golog mol štakora koji praktički ne stari. Istodobno, nedavno ste napisali da su u njemu pronađeni neki mehanizmi starenja. Znači li to da su pojedine stanice podložne starenju, ali sam štakor nije?
- Ne, to nije sasvim istina. Mislim da kopač također stari. Jednostavno živi jako dugo. A budući da se naša šteta nakuplja zajedno, teško je pronaći uzrok. Ali ponekad možete manipulirati nekom vrstom referentnog proteina koji utječe na mnoge druge procese. Recimo da smo ga uklonili - sve se promijenilo, tijelo je postalo drugačije i sada ono stari malo drugačije i može duže ostariti. Tako je i s bagerom: stari i duže i traje toliko dugo da je vrlo teško primijetiti taj postupak.
Ali da li se pojedine starenja u njegovom tijelu još uvijek nakupljaju?
- Svakako. Na primjer, ima neurone. Oni se formiraju tijekom embrionalnog razvoja. Tada se ne zamjenjuju, to su stanice koje se ne mogu obnoviti. U njima se ponekad nešto dogodi, na primjer, dogodila se mutacija ili neka druga greška - neuron je umro i ne može ga se ni na koji način zamijeniti. Prošlo je neko vrijeme - jedan drugi neuron umire, drugi, treći. Ispada da tijelo ne može starati. To se odnosi na bilo koji sisavac.
Vladimir Skulachev i koautori izneli su pretpostavku da je krtica neotenski miš (to jest onaj u kojem se razvoj uvelike usporava, pa se pojedinci počinju razmnožavati u djetinjstvu - napomena autora), a čovjek je neotenski majmun. Stoga, krtica stariji polako staje od miša, a mi - sporije od majmuna. Imamo li svoje mehanizme koji nam omogućuju da polako starimo?
- Ovo je zanimljivo pitanje. Imamo projekt na tu temu u moskovskom laboratoriju. Na razini evolucijskih procesa samo pokušavamo otkriti neke zajedničke osobine čovjeka i krtica u usporedbi s njihovom najbližom srodnicom, koja nisu neotenična. U letu, geni odgovorni za te procese nisu pronađeni, ali još uvijek tražimo.
Postoji li šansa da neki mehanizam dugovječnosti možemo posuditi od kopača?
- Da, ovo je jedna od glavnih ideja u mom laboratoriju. Želimo proučavati dugovječne organizme, uključujući i krtice, i nekako koristiti mehanizme koji su se u njima stvorili tijekom evolucije. Ali za ljude to nije pitanje sutra, naravno, jer prvo trebate provjeriti miševe.
Dijagram komparativnog životnog vijeka raznih životinja. [A] Maksimalni životni vijek uzet u odnosu na masu odrasle osobe; [B] Primjeri dugovječnih vrsta; [C] Usporedni položaj nekih vrsta sisavaca u odnosu na njihov prosječni životni vijek. Ilustracija iz članka Siming Ma, Vadim N. Gladyshev. Molekularni potpisi dugovječnosti: uvidi u komparativne studije među vrstama / Seminari u staničnoj i razvojnoj biologiji.
Koja bi od strategija produljenja života mislite da ima najviše šansi u bliskoj budućnosti?
- Jedan trend su jednostavne intervencije poput ograničenja kalorija, one su već tu, mogu se testirati. Privlačenje mehanizama iz dugoživih organizama je drugi, dugoročniji trend, s potencijalom za drastičnije promjene u životnom vijeku. Konvencionalne jednostavne intervencije na miševima produžavaju život za 20-30%. Ako se prebaci na osobu - i najvjerojatnije [takve intervencije] neće djelovati tako dobro za njega - to je idealno povećanje životnog vijeka za 10 ili 20 godina. I postoji treća opcija - potpuno je nova, objavljen je samo jedan članak na ovu temu, ovdje je još malo podataka - to je pomlađivanje in vivo, unutar tijela, kada se mogu izraziti takozvani "Yamanaka faktori". Ovo su četiri faktora transkripcije koji omogućuju stanici da prijeđe iz odrasle osobe u embrionalno stanje. Ovaj je rad izašao prije godinu dana. Tamo su znanstvenici ova četiri gena izrazili miševima, neke su stanice prešle u mlađe stanje, a miš je počeo živjeti duže. Ali problem je ovaj: kada pomladimo stanicu, uvelike povećavamo vjerojatnost raka. Stoga su se u tom poslu malo prevarili, ili tako nešto: napravili su eksperiment na kratkotrajnoj liniji miševa, koji nisu imali vremena razviti rak. Ali u principu, to je vrlo dobra ideja. Možete istovremeno pomladiti i boriti se protiv raka, kombinirati ove strategije. Ovo područje ima veliki potencijal. Čuo sam iz nekoliko laboratorija da se na ovu temu trenutno vrše istraživanja.uvelike povećavamo vjerojatnost raka. Stoga su se u tom poslu malo prevarili, ili tako nešto: napravili su eksperiment na kratkotrajnoj liniji miševa, koji nisu imali vremena razviti rak. Ali u principu, to je vrlo dobra ideja. Možete istovremeno pomladiti i boriti se protiv raka, kombinirati ove strategije. Ovo područje ima veliki potencijal. Čuo sam iz nekoliko laboratorija da se na ovu temu trenutno vrše istraživanja.uvelike povećavamo vjerojatnost raka. Stoga su se u tom poslu malo prevarili, ili tako nešto: napravili su eksperiment na kratkotrajnoj liniji miševa, koji nisu imali vremena razviti rak. Ali u principu, to je vrlo dobra ideja. Možete istovremeno pomladiti i boriti se protiv raka, kombinirati ove strategije. Ovo područje ima veliki potencijal. Čuo sam iz nekoliko laboratorija da se na ovu temu trenutno vrše istraživanja.
"Ali u ovom slučaju, možemo imati problem što se sporije učimo boriti protiv raka nego reprogramirati stanice
- Zašto je, u slučaju raka, posljednjih godina također došlo do vrlo velikog napretka. Rak je sada sekvenciran, pronađeni su glavni pokretači za svaku vrstu raka, a za ove pokretače odabrani su inhibitori. Prije je liječenje bilo jednostavno: kemoterapija ili radio - i zdravo, isti je za sve. I sada uzimaju rak, sekvenciraju ih i već znaju koji inhibitor uzeti, koji djeluje na sam gen koji se zbunio. To je potpuno drugačija razina.
Autorica: Polina Loseva
