Kao što znanost predlaže odgoditi smrt.
Kad je starenje prepoznato kao bolest, koji su geni povezani s njim, postoji li ograničenje dugovječnosti i koliko je opasno biohaking - u intervjuu s jednim od pobjednika natječaja "Otkriće godine" Aleksandar Tyshkovsky.
U prosincu, Indicator. Ru i projekt „Ja sam u znanosti“održali su natječaj za najbolje istraživanje ruskih znanstvenika za godinu „Otkriće godine“. Prema rezultatima glasovanja stručnjaka, jedan od pobjednika u nominaciji za mlade na natjecanju bio je viši istraživač u Laboratoriju za sistemsku biologiju starenja, Istraživački institut za fizičku kemiju Moskovskog državnog sveučilišta. MV Lomonosov i Medicinski fakultet s Harvarda Alexander Tyshkovsky s člankom o molekularnim mehanizmima produženja života u staničnom metabolizmu. S njim smo razgovarali o suštini otkrića koje je napravio sa svojim kolegama - ali ne samo.
Alexander, reci nam o svom istraživanju. Koliko razumijem, uzeli ste dobro poznate metode produljenja života i pogledali kako točno, na molekularnoj razini, utječu na tijelo miševa. Što ste pronašli?
- Naš je glavni zadatak bio razumjeti imaju li metode produženja života neke zajedničke mehanizme. Do danas je već poznato više od 20 različitih načina za povećanje životnog vijeka životinja - to su različite prehrane (na primjer, niskokalorične) i lijekovi (na primjer, rapamicin), te neki genetski učinci. Među potonjim je jedna od najpoznatijih mutacija koja dovodi do nedostatka hormona rasta. Kao rezultat toga dobivaju se patuljasti miševi, ali to je već dovoljno da žive jedan i pol puta duže od običnih. U svom smo radu tražili molekularne mehanizme zajedničke svim tim metodama. Da bismo to učinili, izložili smo miševe različitim utjecajima i nakon nekoliko mjeseci izmjerili njihovu razinu genske aktivnosti. Zanimalo nas je kako se rad gena promijenio pod utjecajem ove ili one metode produljenja života. Ispalo jeaktivnost oko 300 gena zapravo se mijenja na sličan način, bez obzira na vrstu izloženosti. Štoviše, poznato je da različite metode produljuju život u različitoj mjeri: prehrana, na primjer, za oko 30%, manjak hormona rasta - za 50%, lijekovi - za samo 10–20%. Otkrili smo da je aktivnost nekih gena povezana s time koliko će određeno izlaganje povećati životni vijek životinje. To jest, što je aktivniji gen, duže će živjeti prosječni miš, i obrnuto. Ispada da pronađeni biomarkeri omogućuju procjenu ne samo da će učinak biti učinkovit u načelu, već i izvlačenje zaključka koliko će mu povećati životni vijek.manjak hormona rasta - za 50%, lijekovi - za samo 10–20%. Otkrili smo da je aktivnost nekih gena povezana s time koliko će određeno izlaganje povećati životni vijek životinje. To jest, što je aktivniji gen, duže će živjeti prosječni miš, i obrnuto. Ispada da pronađeni biomarkeri omogućuju procjenu ne samo da će učinak biti učinkovit u načelu, već i izvlačenje zaključka koliko će mu povećati životni vijek.manjak hormona rasta - za 50%, lijekovi - za samo 10–20%. Otkrili smo da je aktivnost nekih gena povezana s time koliko će određeno izlaganje povećati životni vijek životinje. To jest, što je aktivniji gen, duže će živjeti prosječni miš, i obrnuto. Ispada da pronađeni biomarkeri omogućuju procjenu ne samo da će učinak biti učinkovit u načelu, već i izvlačenje zaključka koliko će mu povećati životni vijek.ali i izvući zaključak o tome koliko će povećati životni vijek.ali i izvući zaključak o tome koliko će povećati životni vijek.
Koji su točno ti geni?
- Postoji nekoliko stotina takvih gena, ali mnogi od njih su uključeni u iste stanične procese. Na primjer, mnogi geni koji su smanjili aktivnost upleteni su u imunološki odgovor. Intuitivno, imunološki odgovor doživljava kao koristan mehanizam, ali zapravo, s godinama se povećava aktivnost nekih elemenata imunološkog sustava, a kronična upala postaje jedan od čimbenika u razvoju bolesti povezanih s dobi. Za to u znanosti postoji čak i zaseban izraz upala, od riječi "upala" (upala) i "starenje" (starenje). Stoga nije iznenađujuće da tretmani koji produžuju život isključuju gene povezane s ovim postupkom. S druge strane, uočili smo porast aktivnosti gena koji sudjeluju u oksidativnoj fosforilaciji i metabolizmu glukoze, odnosno u primanju energije putem stanice. Prethodno je prikazanda se s godinama smanjuje intenzitet energetskog metabolizma kod različitih životinja, uključujući i ljude. Tretmani koji produžuju život usporavaju ovaj proces.
Kako vaši rezultati pomažu u pronalaženju novih sredstava za produljenje života?
Promotivni video:
- Glavni cilj našeg rada je pojednostavljenje traženja novih načina za produljenje života. Danas, kako bi se dokazao učinak ovog ili onog učinka na životni vijek miševa, potrebno je pričekati smrt životinja koje dobiju taj učinak i vidjeti koliko dugo žive u usporedbi s običnim miševima. A žive do četiri godine. Odnosno, da biste testirali učinkovitost jednog lijeka, morat ćete hraniti veliku grupu miševa svih ovih godina. Za to je potrebno puno vremena i financijskih sredstava, jer su neki lijekovi prilično skupi. Naši rezultati omogućuju nam da predvidimo učinak izloženosti u samo dva do tri mjeseca, čim utječe na aktivnost gena s biomarkerima u tijelu. Moći ćemo ga izmjeriti i procijeniti hoće li se životni vijek povećati. Ovakav pristup omogućuje značajno ubrzavanje i smanjenje troškova traženja novih utjecaja. Trenutno testiramo desetak naših predviđenih lijekova za životni vijek kod starijih miševa. Ne mogu još donijeti zaključke, jer eksperiment još nije gotov, ali već u ovoj fazi vidimo primjetne rezultate.
Zašto vas uopće zanima tema produženja života?
- Iskreno, nikad nisam razmišljao o tome kako se to dogodilo. Mislim da su ovdje dva faktora. Prvo, jako me zanima bioinformatika i općenito primjena matematičkih metoda u biologiji. Starenje je proces u koji su uključeni svi tjelesni sustavi, ne postoji niti jedan prekidač koji bi ga pokrenuo. A upravo je u istraživanju mehanizama starenja najoptimalnije koristiti sustavski pristup, a samim tim i bioinformatiku. Drugo, prema mom mišljenju, starenje je jedan od glavnih problema čovječanstva danas. Od deset smrtnih slučajeva na Zemlji, svaki sedmi je uzrokovan upravo srodnim bolestima: kardiovaskularnim bolestima, karcinomom, dijabetesom tipa 2, demencijom i tako dalje. Dakle, ovo je pitanje zdravstvenog problema broj jedan, i istražujući starenje, u suštini radimo na spašavanju života.
Postoji li već uspostavljeno mišljenje u vašem području o tome kako je životni vijek osobe ograničen? Vjeruje se da je granica već postignuta
- Na to pitanje još nema točnog odgovora. Službeni rekord sada je 122 godine, a postoje stogodišnjaci koji su živjeli više od 115 godina. Očigledno da je oko 120 godina trenutna granica koju osoba može dostići s obzirom na trenutni zdravstveni sustav, zdrav način života i tako dalje. Vjerojatno ćemo pomoću nekakvih lijekova i genetskih manipulacija koje produljuju život životinja, moći povećati prosječni životni vijek ljudi. Hoćemo li na taj način povećati maksimum teško je pitanje. Imamo nekoliko teorijskih studija koje pokazuju kako izgleda da djeluje barem do 150 godina. Je li moguće produžiti život dalje je otvoreno pitanje. Naravno, primjeri sisavaca koji žive više od 200 godina, poput kitova, nadahnjuju optimizam. Ali može li čovjek živjeti 200 godinabez pretvaranja u kita, a da ostanu ljudi? Drugim riječima, možemo li značajno povećati životni vijek bez promjene ključnih karakteristika strukture i fiziologije našeg tijela? Još nema odgovora.
Jesu li napori istraživača u vašem području usmjereni na starenje općenito kao problem koji će čovječanstvo riješiti negdje u budućnosti ili na pojedine bolesti povezane s dobi, za koje je sada potrebno liječenje?
- Primjenjuju se oba pristupa. Neke se skupine fokusiraju na određene bolesti povezane s dobi, a neke su popularnije i manje popularne. Na primjer, zajedno s borbom protiv raka, sada dolazi do izražaja proučavanje neurodegenerativnih bolesti, uključujući Alzheimerovu bolest. Do danas ne postoji niti jedan dokazani lijek protiv njega kod ljudi. Pravilnim načinom života možemo malo smanjiti rizik od bolesti, ali ako se to već dogodilo, neće uspjeti zaustaviti ili čak usporiti njegov razvoj. Stoga se veliki napori ulažu u rješavanje ovog problema.
Pristup našeg laboratorija je malo drugačiji. Umjesto da se borite protiv svake bolesti odvojeno, možete istražiti njihove zajedničke mehanizme nastanka i djelovati na njih. Neurodegenerativne bolesti, kardiovaskularne bolesti, pa čak i rak, imaju zajedničke korijenske uzroke - nakupljanje određenih oštećenja u raznim tjelesnim sustavima. Vidimo da se rizik od razvoja svih ovih bolesti povećava s vrlo sličnom dinamikom. I najčešće, usporavanjem gomilanja štete na ovaj ili onaj način, smanjujemo rizik od razvoja većine bolesti povezanih s dobi. Naš je rad usmjeren na pronalaženje upravo tako složenog rješenja - nositi se s korijenskim uzrocima, a ne s posljedicama.
To jest, ako se utjecaji slični onima koji sada produžuju život laboratorijskih životinja, na kraju primijene na ljude, hoće li usporiti razvoj svih tih bolesti ili će ih preokrenuti?
- Vjerojatnije će usporiti nakupljanje štete i odgoditi pojavu takvih bolesti - to je učinak najgledanijih učinaka do sada.
A koji se od tih učinaka najviše primjenjuje na ljude?
- Lijekovi, jer je to najjednostavnija metoda liječenja. Među njima su neki obećavajući antidijabetički lijekovi, poput lijekova akarboza i metformin. Dobre su prvenstveno s malo nuspojava. Osim toga, već postoje studije o pacijentima s dijabetesom tipa 2, koje su pokazale da su pacijenti koji su uzimali metformin u prosjeku živjeli čak i duže od zdravih ljudi bez dijabetesa. Metformin također ima korisne učinke na životinje. To im ne uvijek produžuje život, ali barem smanjuje rizik od razvoja bolesti povezanih s godinama. Obećavajući je kandidat, a prošle godine su u SAD-u najavljena prva klinička ispitivanja metformina kao lijek protiv starenja, a ne dijabetesa. Proći će potrebno oko šest godina, a održat će se na tri tisuće ljudi starijih od 50 godina,mjerit će se različiti fiziološki pokazatelji. Ovo je važan presedan, jer su, prvo, ovo prva klinička ispitivanja lijeka protiv starenja na ljudima. I drugo, takvi se testovi približavaju danu kada vladini regulatori starenje prepoznaju kao bolest. Dok se to ne dogodi, nijedna farmaceutska tvrtka neće moći izdati lijek protiv starenja zdravih ljudi.
Koji od postojećih tipova učinaka izgleda perspektivnije za ljude?
- Ako govorimo o glavnim trendovima u borbi protiv starenja, izdvojio bih dva glavna pristupa. Prvo je usporavanje starenja, o čemu smo već razgovarali. A lijekovi daju, nažalost, najmanji učinak, sudeći po miševima. Danas, maksimum koji lijekovi mogu učiniti jest povećati životni vijek za 20%. Čak i niskokalorična dijeta daje do 30%. Najefikasniji način za usporavanje starenja životinja je putem genetske manipulacije. Ali jasno je da je u slučaju ljudi to najmanje primjenjiva metoda, jer su tehnologije za uređivanje genoma u pripremnom stanju i još nisu spremne za uporabu na ljudima, posebno kada je riječ o profilaktičkoj primjeni. Dakle, postojeće tehnike protiv starenja vjerojatno će pomoći povećati zdravu dugovječnost.ali neće donijeti ozbiljan skok u očekivanom trajanju života.
Drugi pristup nije usporiti gomilanje štete, već ih ispraviti prema tački kada su se već nakupile. To je posebno temelj pristupa Aubrey de Greya i njegove organizacije SENS. Jedan od najpopularnijih startupa na ovom području je Unity, koji razvija senolitike, lijekove usmjerene na selektivno uništavanje starih stanica. Normalno su stanice koje ne uspijevaju samouništiti, ali to se ponekad ne dogodi, a ostaju u tkivima, iako više ne funkcioniraju. Štoviše, ove stanice oslobađaju upalne čimbenike, što može potaknuti imunološki odgovor i kroničnu upalu. Te se stanice nazivaju staroscentne ili stare stanice. I postoji hipoteza da bi bilo lijepo ukloniti takve stanice. To rade senolitici. U eksperimentima na miševima produžili su im život za oko 10-15%. U ljudi takvi lijekovi prolaze samo prve faze kliničkih ispitivanja i prerano je govoriti o stvarnom učinku. Ali ako uspije, to će također biti jedna od opcija.
Općenito, prema mom mišljenju, naša je prednost u činjenici da na području zaštite od starenja postoji mnogo tehnologija i ne trebamo svaku od njih raditi. Dovoljno je da barem nekoliko bude učinkovito, a to će već biti dovoljno da vam malo produži život. I za to vrijeme mogu se pojaviti novi, učinkovitiji pristupi terapiji.
Kako se osjećate prema biohakerima koji jednostavno ne žele čekati dok nešto zajamčeno ne uspije, i isprobavaju na sebi nedovoljno dokazane metode? Postoji li ovdje odgovornost znanstvenika?
- Morate shvatiti da se većina znanstvenih eksperimenata o učinkovitosti jedne ili druge metode liječenja izvodi na životinjama, a ne uvijek ono što djeluje na miševima djeluje i na ljudima. Znanstvenici otkrivaju nove mogućnosti, a njihovu primjenu na ljudima istražuju liječnici nakon završetka kliničkih ispitivanja. Stoga je odgovornost znanstvenika upozoriti ljude da do sada ovaj ili onaj pristup nije testiran na nekoj osobi. I koliko znam, većina znanstvenika to pokušava učiniti. A onda je da li će se primijeniti ova ili ona metoda pojedinačna odluka svakoga, za što je svatko odgovoran sam.
Zapravo su mnoge tehnike koje biohakeri koriste klasične dobro poznate metode zdravog načina života za koje je dokazano da su učinkovite kod ljudi. Na primjer, u umjerenom vježbanju i niskokaloričnoj dijeti, nema ništa loše ako ne idete predaleko: ne iscrpite tijelo glađu, ne napustite potpuno ugljikohidrate i tako dalje. U drugim slučajevima, kada učinak ovog ili onog pristupa na osobu nije dokazan, najvažnije je pažljivo odmjeriti sve prednosti i rizike. Na primjer, zeleni čaj je pokazao neka geroprotektivna svojstva u pokusima na životinjama. Konkretno, smanjila je rizik od razvoja neurodegenerativnih bolesti i bila je povezana s niskom smrtnošću kod ljudi. On nema ozbiljnih nuspojava, tako da ne vidim ništa opasno u uzimanju zelenog čaja: možda vam to neće produljiti život,ali od toga neće biti ni vidljive štete. A kad su u pitanju rizičnija izlaganja s primjetnim nuspojavama, to je već vrijedno razmotriti. Međutim, većina lijekova koji povećavaju životni vijek životinja danas se prodaje samo na recept, pa je u nekim slučajevima vlada već mislila o vama.
Što vas je potaknulo da počnete popularizirati znanost?
- Vjerujem da je jedna od glavnih zadaća znanstvenika govoriti ljudima o istraživanjima, prije svega o vlastitom. Jer ako to znanstvenik to ne učini, netko drugi će to učiniti. I tada studija može steći razne neutemeljene interpretacije, zaključke i slično. Područje starenja u ovom je smislu izvrstan primjer, jer je u njemu uvijek bilo mnogo mitova, koji ljudima nisu bili ponuđeni kao izvor vječne mladosti. Stoga je posebno važno razgovarati o stvarnim istraživanjima, o onome što ima dokaznu osnovu. Da, i ja sam uvijek zainteresiran za nastupe pred ljudima, tako da su popularno znanstveni govori za mene sjajan način da posao kombiniram s užitkom.
Da li vam predavanja i snimanje filma oduzimaju puno vremena?
- Više i više. S jedne strane, to je sjajno, s druge, sve je teže kombinirati to sa znanošću. S predavanjima je u tom smislu lakše, jer ih ne treba svaki put prepisivati, dovoljno je nadopuniti ih novim istraživanjima bez promjene glavnog sadržaja. Video je teži jer je za svaki video potreban novi materijal. Ali sada se naš tim širi, dolaze novi ljudi i nadam se da će nam to pomoći da učinimo još zanimljiviji posao.
Naše se natjecanje zvalo „Otkriće godine“, a koje od nedavnih otkrića na vašem području najviše vas je iznenadilo, izgledalo je kao vijest iz svijeta znanstvene fantastike?
- Oduševila me prošlogodišnja studija u kojoj su znanstvenici prvi put uspjeli 3D ispisati cijelo ljudsko srce iz pacijentovih vlastitih stanica. Bila je, istina, u veličini zeca, ali anatomski je to potpuno ponovila ljudsko. Ova je tema daleko od našeg laboratorija, međutim, nadahnula me. Stanice koje su postale "tinta" za pisač dobivene su iz ljudskog masnog tkiva, transformirane u inducirane pluripotentne matične stanice, a potom u stanice mišićnog tkiva i stijenke krvnih žila. Još prije 15 godina bilo je nemoguće zamisliti tiskanje cijelih organa, a u bliskoj budućnosti to može biti od velike važnosti za transplantologiju - omogućiti će transplantaciju vrlo brzo provesti, a ne čekati prikladan donorski organ i izbjeći probleme s imunološkim odgovorom.
Kako možete procijeniti razinu istraživanja na vašem području u Rusiji u usporedbi s vodećim svjetskim timovima? Gdje su ruski istraživači snažni i gdje zaostaju?
- Imamo jako dobru školu bioinformatike. Bioinžinjerski i bioinformatički fakultet na Moskovskom državnom sveučilištu, na kojem sam i diplomirao, priprema stručnjake za ovo područje i zaista jake. Čini mi se da je Rusija jedna od vodećih zemalja na ovom području. Postoje poteškoće u eksperimentalnoj biologiji, a povezane su uglavnom s visokom cijenom pokusa na životinjama. U području starenja oni zahtijevaju posebno velika sredstva. Kao što smo raspravljali, testiranje lijeka za produljenje života na miševima zahtijeva ga davanje svakog dana, otprilike četiri godine. I lijekovi su skupi, a skupine miševa trebale bi biti prilično velike: deseci životinja i u kontrolnim i u eksperimentalnim skupinama. U Sjedinjenim Državama postoji poseban državni program za takve eksperimente, a sponzoriralo ga je Ministarstvo zdravlja,kao što to niti jedan laboratorij ne može priuštiti. Dakle, u pogledu eksperimenata na životinjama, gubimo, ali naša je jaka točka u matematici i računaru. Stoga je vrlo važno nastaviti podržavati školovanje i rad takvih stručnjaka. Općenito, znanost danas nema teritorijalne granice. Dakle, u borbi protiv starenja svi radimo zajedničku stvar.
Autor: Ekaterina Erokhina
