Na svakih 700 beba širom svijeta, jedno se rodi s Downovim sindromom. Suvremene dijagnostičke metode sposobne su otkriti zloglasni višak kromosoma u doslovnom smislu embrija. No, mnogi radije ne znaju ništa, a neki se, čak i nakon što su čuli takvu dijagnozu, odluče roditi.
Međunarodni dan Downovog sindroma obilježava se dvadeset i prvog u trećem mjesecu osmu godinu zaredom. Datum nije slučajan: 21. ožujka povezali su se s tri kopije 21. kromosoma - najčešće genetske patologije na svijetu. Sindrom je nevjerojatan i tajanstven: u proteklom se stoljeću u svijetu rodilo u prosjeku isto toliko gotovo identične djece s istim tjelesnim i mentalnim abnormalnostima. Pojava viška kromosoma u fetusu ne ovisi o rasi, mjestu prebivališta roditelja, njihovom načinu života i zdravstvenom stanju.
Ovaj sindrom prvi je opisao engleski liječnik Langdon Down (1828.-1896.). 1866. godine u svom djelu "Opažanja o etničkoj klasifikaciji mentalno zaostalih osoba" opisao je morfološke karakteristike osoba s mentalnim invaliditetom. Takvo se dijete izvana razlikuje od ostale djece: ima kosi oblik oka, malu glavu, ravno lice, nepravilan zalogaj, kratke ruke i noge. Ima oštećenu koordinaciju pokreta i loš tonus mišića.
Pored detaljnog popisa vanjskih osobina, dr. Down također je primijetio da djeca imaju česte srčane i endokrine nedostatke te da djeca s invaliditetom uče. Down je istaknuo važnost artikulacijske gimnastike za razvoj njihovog govora, kao i sklonost djece oponašanju, što može pridonijeti njihovom učenju. Langdon Down točno je utvrdio da je ovaj sindrom urođen, ali ga je pogrešno povezao s roditeljskom tuberkulozom. 1887. Down je objavio cjelovitiju monografiju "Mentalna bolest djece i adolescenata". Kasnije je sindrom mentalne retardacije dobio ime po dr. Downu.
Langdon Down pogrešno je vjerovao da je djetetovo mentalno zaostajanje povezano s roditeljskom tuberkulozom. Danas je poznato da rizik od rađanja djeteta s Downovim sindromom ovisi o dobi majke. S godinama se povećava broj genetskih pogrešaka, a povećava se i rizik od bolesnog djeteta. Za žene mlađe od 25 godina vjerojatnost rađanja bolesnog djeteta iznosi 1/1400, do 30 - 1/1000, u dobi od 35 godina rizik se povećava na 1/350, u dobi od 42 godine - do 1/60, a u dobi od 49 godina - do 1 / 12. Čudno, starost bake s majčine strane također je važna. Što je baka bila starija kad je rodila kćer, to je veća vjerojatnost da će roditi unuka ili unuku s Downovim sindromom.
Langdon Down također je naveo nevjerojatan primjer jednog od svojih pacijenata koji je, s mongoloidnim licem i drugim karakterističnim koštanim poremećajima, ipak imao nevjerojatno pamćenje, pročitao je liječniku ogromne dijelove iz temeljnog djela poznatog britanskog povjesničara Edwarda Gibbona (1737.-1794.) „Sunset and pad Rimskog Carstva”. Danas bismo ovim primjerom primijetili da se, za razliku od Alzheimerove bolesti, patologija u Downovom sindromu ne tiče girusa morskog konjića ili hipokampusa, smještenog duboko u sljepoočnim režnjevima mozga i glavna je struktura limbičkog sustava. Oštećenje hipokampusa kod ljudi oštećuje pamćenje za događaje blizu trenutka oštećenja, pamćenja, obrade novih informacija i razlike u prostornim signalima.
Promotivni video:
Dodatni kromosom
Gotovo stoljeće nakon opisa sindroma, znanstvenici još uvijek nisu mogli izbrojiti broj ljudskih kromosoma. Konačno, to je učinjeno, a liječnici koji su se bavili problemom padova, na svoje iznenađenje, otkrili su da je patologiju mozga i kostura lica uzrokovala takozvana trisomija ili prisutnost tri kromosoma 21. para. Uzrok bolesti je kršenje procesa divergencije kromosoma tijekom stvaranja spolnih stanica (jajašca i spermija), uslijed čega dijete dobiva od majke (u 90% slučajeva) ili od oca (u 10% slučajeva) dodatni 21. kromosom.
Kasnije se ispostavilo da se Downov sindrom može pojaviti i u prisutnosti normalnog broja kromosoma 21. para, odnosno dva. Ali istodobno dolazi do umnožavanja ili udvostručenja dijela jednog od kromosoma, uslijed čega se pojavljuje abnormalni fragment kromosoma s neodređenim brojem nepoznatih gena. Tek nakon završetka rada na dekodiranju ljudskog genoma počelo se postupno raščišćavati.
Zašto ljudi s Downovim sindromom često obolijevaju
Glavni proboj u razumijevanju genetske prirode bolesti bio je povezan s otkrićem nepoznatog proteina. Imao je izražena enzimska svojstva, otkrivena tijekom proučavanja genetske podloge za razvoj stanica imunološkog sustava (T-limfociti) nakon njihove aktivacije uz pomoć različitih antigena. T-limfociti posebno uključuju "pomagače" koji pomažu u pokretanju imunološkog odgovora.
U aktiviranim limfocitima povećava se koncentracija takozvanog nuklearnog faktora NFAT, koji iz citoplazme prelazi u staničnu jezgru i "uključuje" gene imunološke obrane. Jedan od tih gena je dio DNA koji kodira proteinski kanal kroz koji ioni kalcija prolaze u citoplazmu. Povećanje koncentracije kalcija u aktiviranim T-limfocitima pokreće njihov razvoj i diobu, dakle, sam imunološki proces.
Downov sindrom povezan je s genetskim abnormalnostima 21. para kromosoma. U tome važnu ulogu igra nedavno proučavani enzim DYRK, čiji se gen nalazi u neposrednoj blizini "kritične zone Downovog sindroma".
Metoda interferencije RNA, koja uključuje "interferenciju" malih molekula RNA, koje uz pomoć specifičnih enzima uništavaju molekule RNA dugih glasnika koje nose genetske "naredbe" od jezgre do citoplazme, omogućila je "isključivanje" nekih gena i detaljno proučavanje cijelog procesa.
Tada je otkriven nepoznati protein - enzim kinaza s dvostrukom funkcijom, a nazvan je "dualna specifična kinaza" (DYRK). S jedne strane, "gasi" aktivnost kalcineurina, zadržavajući tako nuklearni faktor NFAT u citoplazmi, a s druge strane, suzbija sam nuklearni faktor NFAT, sprečavajući njegovu aktivaciju drugim enzimima.
Dešifriranje ovog nevjerojatnog fenomena privuklo je pažnju znanstvenika. Charles A. Hoeffer, doktor medicine s Medicinskog fakulteta Baylor, Houston, Asim Dey, Medicinski centar Southwestern Sveučilišta u Teksasu i njihovi kolege su u studiji objavljenoj u The Journal of Neuroscience 2007. godine primijetili da se gen DYRK nalazi na 21. kromosomu u neposrednoj blizini kritične zone Downovog sindroma. Nakon otkrića DYRK-a postalo je jasno zašto se, osim mentalnih poremećaja i koštanih abnormalnosti, kod Downovog sindroma primjećuju i imunološki poremećaji.
Istraživači su konstruirali mišji model Downovog sindroma onemogućavajući gene NFAT i kalcineurin. "Isključivanje" ovih najvažnijih staničnih regulatora dovelo je do rođenja miševa s karakterističnim promjenama ne samo u organizmu u cjelini, već i na razini njihove inteligencije. Znanstvenici su testirali sposobnost miševa da se kreću labirintima i pronalaze sigurnosne otoke u bazenu.
Istraživači su otkrili kinazu s dvostrukom specifičnošću, a kalcineurin, što je posebno važno za normalan razvoj živčanih stanica u korteksu frontalnog režnja, dokazali su svoju vrijednost u pokusima s miševima. Ovo otkriće također potvrđuje zajedništvo embrionalnog razvoja živčanog i imunološkog sustava fetusa u razvoju.
Blokira li Downov sindrom rak?
Thomas E. Sussan, Annan Yang sa Medicinskog fakulteta Sveučilišta Johns Hopkins i kolege također su surađivali s mišjim modelom Downovog sindroma kako bi razumjeli mehanizme rasta raka. U siječnju 2008. rezultati njihovog istraživanja objavljeni su u časopisu Nature. Govorimo o takozvanom zaštitnom genu Ars, koji nas normalno štiti od adenomatozne polipoze debelog crijeva, u kojoj žljezdani polipi rastu u sluznici debelog crijeva. Mutacija gena Ars "uklanja" zaštitu, otvarajući time put za regeneraciju tih stanica i razvoj tumora.
Nije bilo ograničenja za iznenađenje znanstvenika kada su otkrili da su kod hibrida miševa s Downovim sindromom i miševa s mutiranim Ars genom, koji su skloni polipozi, crijevni tumori zabilježeni za 44% manje nego kod križanja zdravih miševa i miševa s mutiranim Ars genom.
Dolje miševi nosili su tri kopije svog kromosoma 16, koji sadrži 50% homologa 21. para ljudskih gena. Posebno su bili zanimljivi miševi s Downovim sindromom, u genomu 16 parova od kojih postoje samo 33 ljudska homologa. Gen Ets imao je najveću aktivnost među tih "33 heroja", čiji je antitumorski učinak ovisio o broju njegovih kopija.
Njegova kratica označava "rane faze [kancerozne] transformacije". Obično je gen također sputavajući faktor za rast tumora, ali nakon mutacije, gen, naprotiv, počinje poticati rast tumora i odavno je poznat kao gen za "promociju" raka. Otkriven je u stanicama tumora dojke kod miševa, a zatim i kod ljudi.
Kako to često biva, nova otkrića nisu razjasnila sliku početka Downovog sindroma, već su ga samo još više zbunila. Znanstvenici tek trebaju otkriti kako je točno kako je sindrom, očitovan u obliku kognitivnih, koštanih i imunoloških poremećaja, iznenada povezan s rastom karcinoma. Danas je poznato da se rak razvija uglavnom u pozadini imunološkog nedostatka koji se povećava s godinama, stoga se ova bolest naziva i bolešću starosti.
U dobi od 16 godina naš timus ili timusna žlijezda može odgovoriti na stotinu i više milijuna antigena. Do 60. godine života odgovori samo na dva milijuna. Ali kako je to povezano sa smrću neurona, koji se, kao što znate, uopće ne dijele (dijeli se samo nekoliko matičnih stanica), što dovodi do mentalnog invaliditeta.
Dakle, daljnja istraživanja Downovog sindroma otvaraju izglede za važna otkrića koja mogu rasvijetliti širok spektar problema: imunološki, karcinom, formiranje kostura i održivost živčanih stanica. Posljedično, rad liječnika i biologa put je ka spoznaji mogućnosti molekularne terapije za djecu s Downovim sindromom u ranoj dobi, kada je mozak najsposobniji za promjene.
